Källa: Medical Micro
Efter covid-19-utbrottet godkändes snabbt två mRNA-vacciner för marknadsföring, vilket har väckt mer uppmärksamhet kring utvecklingen av nukleinsyraläkemedel.Under de senaste åren har ett antal nukleinsyraläkemedel som har potential att bli storfilmer publicerat kliniska data som täcker hjärt- och metabola sjukdomar, leversjukdomar och en mängd sällsynta sjukdomar.Nukleinsyraläkemedel förväntas bli nästa småmolekylära läkemedel och antikroppsläkemedel.Den tredje största typen av läkemedel.
Nukleinsyraläkemedelskategori
Nukleinsyra är en biologisk makromolekylär förening som bildas genom polymerisation av många nukleotider och är en av livets mest grundläggande substanser.Nukleinsyraläkemedel är en mängd olika oligoribonukleotider (RNA) eller oligodeoxiribonukleotider (DNA) med olika funktioner, som direkt kan verka på sjukdomsframkallande målgener eller mål-mRNA för att behandla sjukdomar på gennivå Rollen av.
▲Syntesprocessen från DNA till RNA till protein (Bildkälla: bing)
För närvarande inkluderar de huvudsakliga nukleinsyraläkemedlen antisens-nukleinsyra (ASO), litet interfererande RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), litet aktiverande RNA (saRNA), budbärar-RNA (mRNA), aptamer och ribozym., Antikroppsnukleinsyrakonjugerade läkemedel (ARC), etc.
Förutom mRNA har forskningen och utvecklingen av andra nukleinsyraläkemedel också uppmärksammats mer de senaste åren.2018 godkändes världens första siRNA-läkemedel (Patisiran) och det var det första nukleinsyraläkemedlet som använde LNP-leveranssystemet.Under senare år har marknadshastigheten för nukleinsyraläkemedel också ökat.Bara under 2018-2020 finns det 4 siRNA-läkemedel, tre ASO-läkemedel godkändes (FDA och EMA).Dessutom har Aptamer, miRNA och andra områden också många läkemedel i det kliniska skedet.
Fördelar och utmaningar med nukleinsyraläkemedel
Sedan 1980-talet har forskningen och utvecklingen av målbaserade nya läkemedel successivt expanderat, och ett stort antal nya läkemedel har upptäckts;traditionella småmolekylära kemiska läkemedel och antikroppsläkemedel utövar båda farmakologiska effekter genom att binda till målproteiner.Målproteinerna kan vara enzymer, receptorer, jonkanaler etc.
Även om småmolekylära läkemedel har fördelarna med enkel produktion, oral administrering, bättre farmakokinetiska egenskaper och enkel passage genom cellmembran, påverkas deras utveckling av målets drogbarhet (och om målproteinet har lämplig fickstruktur och storlek)., djup, polaritet, etc.);enligt en artikel i Nature2018 kan endast 3 000 av de ~20 000 proteinerna som kodas av det mänskliga genomet vara läkemedel, och endast 700 har motsvarande läkemedel utvecklade (i huvudsakligen småmolekylära kemikalier).
Den största fördelen med nukleinsyraläkemedel är att olika läkemedel endast kan utvecklas genom att ändra nukleinsyrans bassekvens.Jämfört med läkemedel som fungerar på traditionell proteinnivå är dess utvecklingsprocess enkel, effektiv och biologiskt specifik;jämfört med behandling på genomisk DNA-nivå har nukleinsyraläkemedel ingen risk för genintegrering och är mer flexibla vid behandlingstillfället.Medicineringen kan avbrytas när ingen behandling behövs.
Nukleinsyraläkemedel har uppenbara fördelar som hög specificitet, hög effektivitet och långtidseffekt.Men med många fördelar och accelererad utveckling står nukleinsyraläkemedel också inför olika utmaningar.
En är RNA-modifiering för att förbättra stabiliteten hos nukleinsyraläkemedel och minska immunogenicitet.
Den andra är utvecklingen av bärare för att säkerställa stabiliteten av RNA under nukleinsyraöverföringsprocessen och nukleinsyraläkemedel för att nå målceller/målorgan;
Den tredje är förbättringen av läkemedelsleveranssystemet.Hur man förbättrar läkemedelsleveranssystemet för att uppnå samma effekt med låga doser.
Kemisk modifiering av nukleinsyraläkemedel
Exogena nukleinsyraläkemedel måste övervinna många hinder för att komma in i kroppen för att spela en roll.Dessa hinder har också orsakat svårigheter i utvecklingen av nukleinsyraläkemedel.Men med utvecklingen av ny teknik har vissa av problemen redan lösts genom kemisk modifiering.Och genombrottet inom leveranssystemteknologi har spelat en avgörande roll i utvecklingen av nukleinsyraläkemedel.
Kemisk modifiering kan förbättra förmågan hos RNA-läkemedel att motstå nedbrytning av endogena endonukleaser och exonukleaser och avsevärt förbättra läkemedels effektivitet.För siRNA-läkemedel kan kemisk modifiering också öka selektiviteten hos deras antisenssträngar för att minska RNAi-aktivitet utanför målet och ändra fysiska och kemiska egenskaper för att förbättra leveransförmågan.
1. Kemisk modifiering av socker
I det tidiga skedet av utveckling av nukleinsyraläkemedel uppvisade många nukleinsyraföreningar god biologisk aktivitet in vitro, men deras aktivitet in vivo var kraftigt reducerad eller helt förlorad.Den främsta anledningen är att omodifierade nukleinsyror lätt bryts ned av enzymer eller andra endogena ämnen i kroppen.Den kemiska modifieringen av socker innefattar huvudsakligen modifiering av 2-positionshydroxylen (2'OH) av socker till metoxi (2'OMe), fluor (F) eller (2'MOE).Dessa modifieringar kan framgångsrikt öka aktivitet och selektivitet, minska effekter utanför målet och minska biverkningar.
▲Kemisk modifiering av socker (bildkälla: referens 4)
2. Fosforsyraskelettmodifiering
Den vanligast använda kemiska modifieringen av fosfatskelettet är fosfortioat, det vill säga ett icke-överbryggande syre i nukleotidens fosfatryggrad ersätts med svavel (PS-modifiering).PS-modifieringen kan motstå nedbrytningen av nukleaser och förbättra interaktionen mellan nukleinsyraläkemedel och plasmaproteiner.Bindningskapacitet, minska renal clearance-hastighet och öka halveringstiden.
▲Transformation av fosfortioat (bildkälla: referens 4)
Även om PS kan minska affiniteten för nukleinsyror och målgener, är PS-modifiering mer hydrofob och stabil, så det är fortfarande en viktig modifiering för att störa små nukleinsyror och antisens-nukleinsyror.
3. Modifiering av den femledade ringen av ribos
Modifieringen av den femledade ringen av ribos kallas den tredje generationens kemiska modifiering, inklusive broad nukleinsyralåst nukleinsyra BNA, peptidnukleinsyra PNA, fosforodiamid morfolino oligonukleotid PMO, dessa modifieringar kan ytterligare förbättra nukleinsyraläkemedel Resistens mot nukleaser och förbättrad specifikitet, etc.
4. Andra kemiska modifieringar
Som svar på de olika behoven av nukleinsyraläkemedel gör forskare vanligtvis modifieringar och transformationer på baser och nukleotidkedjor för att öka stabiliteten hos nukleinsyraläkemedel.
Hittills är alla RNA-inriktade läkemedel som godkänts av FDA kemiskt framställda RNA-analoger, vilket stöder användbarheten av kemisk modifiering.Enkelsträngade oligonukleotider för specifika kemiska modifieringskategorier skiljer sig endast i sekvens, men de har alla liknande fysikaliska och kemiska egenskaper och har därför gemensamma farmakokinetiska och biologiska egenskaper.
Leverans och administrering av nukleinsyraläkemedel
Nukleinsyraläkemedel som enbart förlitar sig på kemisk modifiering bryts fortfarande lätt ned snabbt i blodcirkulationen, är inte lätta att ackumulera i målvävnader och är inte lätta att effektivt penetrera målcellsmembranet för att nå verkningsstället i cytoplasman.Därför behövs kraften i leveranssystemet.
För närvarande är nukleinsyraläkemedelsvektorer huvudsakligen uppdelade i virala och icke-virala vektorer.Det förra inkluderar adenovirus-associerat virus (AAV), lentivirus, adenovirus och retrovirus, etc. Dessa inkluderar lipidbärare, vesiklar och liknande.Ur marknadsförda läkemedels perspektiv är virala vektorer och lipidbärare mer mogna i leveransen av mRNA-läkemedel, medan små nukleinsyraläkemedel använder fler bärare eller teknologiplattformar som liposomer eller GalNAc.
Hittills har de flesta nukleotidterapier, inklusive nästan alla godkända nukleinsyraläkemedel, administrerats lokalt, såsom ögon, ryggmärg och lever.Nukleotider är vanligtvis stora hydrofila polyanjoner, och denna egenskap gör att de inte lätt kan passera genom plasmamembranet.Samtidigt kan oligonukleotidbaserade terapeutiska läkemedel vanligtvis inte passera blod-hjärnbarriären (BBB), så leverans till det centrala nervsystemet (CNS) är nästa utmaning för nukleinsyraläkemedel.
Det är värt att notera att nukleinsyrasekvensdesign och nukleinsyramodifiering för närvarande är i fokus för forskare inom området.För kemisk modifiering, kemiskt modifierad nukleinsyra, icke-naturlig nukleinsyrasekvensdesign eller förbättring, nukleinsyrasammansättning, vektorkonstruktion, nukleinsyrasyntesmetoder, etc. Tekniska ämnen är i allmänhet patenterbara applikationsämnen.
Ta det nya coronaviruset som exempel.Eftersom dess RNA är ett ämne som finns i naturlig form i naturen, kan själva "det nya coronavirusets RNA" inte beviljas patent.Men om en forskare för första gången isolerar eller extraherar RNA eller fragment som inte är kända inom tekniken från det nya coronaviruset och tillämpar det (till exempel omvandlar det till ett vaccin), så kan både nukleinsyran och vaccinet beviljas patenträttigheter i enlighet med lagen.Dessutom är de artificiellt syntetiserade nukleinsyramolekylerna i forskningen om det nya coronaviruset, såsom primers, prober, sgRNA, vektorer, etc., alla patenterbara objekt.
Slutord
Till skillnad från mekanismen för traditionella småmolekylära kemiska läkemedel och antikroppsläkemedel, kan nukleinsyraläkemedel utöka läkemedelsupptäckten till den genetiska nivån före proteiner.Det är förutsägbart att med den kontinuerliga expansionen av indikationer och den kontinuerliga förbättringen av leverans- och modifieringsteknologier kommer nukleinsyraläkemedel att popularisera fler sjukdomspatienter och verkligen bli en annan klass av explosiva produkter efter småmolekylära kemiska läkemedel och antikroppsläkemedel.
Referensmaterial:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral sclerosis-and-frontotemporal-dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Visdomsmästare."Analys av patenterbarheten av nukleinsyraläkemedel"
4. CICC: nukleinsyraläkemedel, det är dags
Relaterade produkter:
Posttid: 2021-09-24
