Källa: WuXi AppTec

De senaste åren har området för RNA-terapi visat en explosiv trend-Bara under de senaste 5 åren har 11 RNA-terapier godkänts av FDA, och detta antal överstiger till och med summan av tidigare godkända RNA-terapier!Jämfört med traditionella terapier kan RNA-terapi snabbt utveckla riktade terapier med högre framgångsfrekvens så länge som gensekvensen för målet är känd.Å andra sidan är de flesta RNA-terapier fortfarande endast tillgängliga för att behandla sällsynta sjukdomar, och utvecklingen av sådana terapier står fortfarande inför flera utmaningar när det gäller terapins hållbarhet, säkerhet och leverans.I dagens artikel, deninnehållsteamet för WuXi AppTec kommer att granska framstegen inom området för RNA-terapi under det senaste året och ser fram emot framtiden för detta framväxande område med läsarna.

▲ 11 RNA-terapier eller -vacciner har godkänts av FDA under de senaste 5 åren

Från sällsynta sjukdomar till vanliga sjukdomar, fler blommor blommar

I den nya kronepidemin föddes mRNA-vaccinet från ingenstans och har fått stor uppmärksamhet från industrin.Eftergenombrott i utvecklingen av vacciner mot infektionssjukdomar, är en annan stor utmaning för mRNA-teknologin att utöka tillämpningsområdet för behandling och förebyggande av fler sjukdomar.
Bland dem,individualiserade cancervacciner är ett viktigt användningsområde för mRNA-teknologi, och vi har också sett positiva kliniska resultat av flera cancervacciner i år.Bara denna månad utvecklade det individualiserade cancervaccinet gemensamt av Moderna och Merck, i kombination med PD-1-hämmaren Keytruda,minskade riskenav återfall eller död hos patienter med melanom stadium III och IV efter fullständig tumörresektion med 44 % (jämfört med Keytruda monoterapi).Pressmeddelandet påpekade att detta är första gången som ett mRNA-cancervaccin har visat effekt vid behandling av melanom i en randomiserad klinisk prövning, vilket är en milstolpe i utvecklingen av mRNA-cancervacciner.
Dessutom kan mRNA-vacciner också förbättra den terapeutiska effekten av cellterapi.Till exempel påpekade en studie av BioNTech att om patienter först infunderas med en låg dos av CLDN6-riktad CAR-T-terapiBNT211, och sedan injiceras med ett mRNA-vaccin som kodar för CLDN6, kan de stimulera CAR-T-celler in vivo genom att uttrycka CLDN6 på ytan av antigenpresenterande celler.Amplifiering, vilket förstärker anticancereffekten.Preliminära resultat visade att 4 av 5 patienter som fick kombinationsbehandlingen uppnådde ett partiellt svar, eller 80 %.

Förutom mRNA-terapi har oligonukleotidterapi och RNAi-terapi också uppnått goda resultat när det gäller att utöka omfattningen av sjukdomar.Vid behandling av kronisk hepatit B kan nästan 30 % av patienterna inte upptäcka hepatit B-ytantigen och hepatit B-virus-DNA in vivo efter att ha använt antisens-oligonukleotidterapibepirovirsen utvecklat gemensamt av GSK och Ionisi 24 veckor.Hos vissa patienter, även 24 veckor efter avslutad behandling, var dessa markörer för hepatit B fortfarande oupptäckbara i kroppen.
Av en slump, RNAi-terapinVIR-2218 som utvecklats gemensamt av Vir Biotechnology och Alnylam kombineradesmed interferon α, och i kliniska fas 2-prövningar misslyckades cirka 30 % av patienterna med kronisk hepatit B inte heller att detektera hepatit B-ytantigen (HBsAg).Dessutom utvecklade dessa patienter antikroppar mot hepatit B-protein, vilket visade ett positivt immunsystemsvar.Om man tar dessa resultat tillsammans påpekar industrin att RNA-terapi kan vara nyckeln till ett funktionellt botemedel mot hepatit B.
Detta kan bara vara början på RNA-terapi för vanliga sjukdomar.Enligt Alnylams FoU-pipeline utvecklar man också RNAi-terapier för behandling av högt blodtryck, Alzheimers sjukdom och alkoholfri steatohepatit, och framtiden är värd att se fram emot.

Att bryta igenom flaskhalsen för leverans av RNA-terapi

Leveransen av RNA-terapi är en av flaskhalsarna som begränsar dess tillämpning.Forskare utvecklar också en mängd olika tekniker för att specifikt leverera RNA-terapi till andra organ och vävnader än levern.
En av de potentiella metoderna är att "binda" terapeutiska RNA med vävnadsspecifika molekyler.Till exempel meddelade Avidity Biosciences nyligen att dess teknologiplattform kan koppla monoklonala antikroppar till oligonukleotider tillbinder effektivt siRNA.skickas till skelettmuskulaturen.Pressmeddelandet påpekade att detta är första gången som siRNA framgångsrikt kan målinriktas och levereras till mänsklig muskelvävnad, vilket är ett stort genombrott inom RNA-terapiområdet.

Bildkälla: 123RF

Förutom antikroppskonjugeringsteknologi, "uppgraderar" ett antal företag som utvecklar lipidnanopartiklar (LNP) också sådana bärare.Till exempel, ReCode Therapeuticanvänder sin unika Selective Organ Targeting LNP Technology (SORT) för att leverera en mängd olika typer av RNA-terapi till lungor, mjälte, lever och andra organ.I år tillkännagav företaget att en finansieringsrunda för 200 miljoner USD slutförts i serie B, där riskkapitalavdelningarna i Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi och andra stora läkemedelsföretag deltar i investeringen.Kernal Biologics, som också fick 25 miljoner dollar i serie A-finansiering i år, utvecklar också LNP:er som inte ackumuleras i levern, utan kan leverera mRNA till målceller som hjärnan eller specifika tumörer.
Orbital Therapeutics, som debuterade i år, tar också leveransen av RNA-terapi som en viktig utvecklingsriktning.Genom att integrera RNA-teknologi och leveransmekanismer förväntar sig företaget att bygga en unik RNA-teknologiplattform som kan förlänga uthålligheten och halveringstiden för innovativa RNA-terapier och leverera dem till en mängd olika cell- och vävnadstyper.

En ny typ av RNA-terapi dyker upp i det historiska ögonblicket

Från och med den 21 december i år, inom området RNA-terapi, har det varit 31 finansieringsevenemang i tidiga skeden (se metodiken i slutet av artikeln för detaljer), som involverar 30 spjutspetsföretag (ett företag har fått finansiering två gånger), med ett totalt finansieringsbelopp på 1,74 miljarder US-dollar.Analysen av dessa företag visar att investerare är mer optimistiska om de spjutspetsföretag som förväntas lösa många utmaningar med RNA-terapi, för att fullt ut realisera potentialen för RNA-terapi och gynna fler patienter.
Och det finns nya företag som utvecklar helt nya typer av RNA-terapi.Till skillnad från traditionella oligonukleotider, RNAi eller mRNA, förväntas de nya typerna av RNA-molekyler som utvecklats av dessa företag bryta igenom flaskhalsen av befintliga terapier.
Cirkulärt RNA är en av de heta ställena i branschen.Jämfört med linjärt mRNA kan den cirkulära RNA-teknologin som utvecklats av ett spjutspetsföretag som heter Orna Therapeutics undvika att bli igenkänd av det medfödda immunsystemet och exonukleaser, vilket inte bara avsevärt minskar immunogeniciteten, utan också har högre stabilitet.Dessutom, jämfört med linjärt RNA, är den vikta konformationen av cirkulärt RNA mindre, och mer cirkulärt RNA kan laddas med samma LNP, vilket förbättrar leveranseffektiviteten för RNA-terapi.Dessa funktioner kan hjälpa till att förbättra styrkan och hållbarheten hos RNA-läkemedel.
I år slutförde företaget en serie B-finansieringsrunda på 221 miljoner USD och nådde också en forsknings- ochutvecklingssamarbete med Merck på upp till 3,5 miljarder USD.Dessutom använder Orna också cirkulärt RNA för att direkt generera CAR-T-terapi hos djur, vilket kompletterar ett bevis påbegrepp.
Förutom cirkulärt RNA har självförstärkande mRNA-teknik (samRNA) också gynnats av investerare.Denna teknologi är baserad på självförstärkningsmekanismen för RNA-virus, som kan inducera replikering av samRNA-sekvenser i cytoplasman, förlänga expressionskinetiken för mRNA-terapi och därigenom minska administreringsfrekvensen.Jämfört med traditionellt linjärt mRNA kan samRNA upprätthålla liknande proteinuttrycksnivåer vid ungefär 10 gånger lägre doser.I år fick RNAimmune, som fokuserar på utvecklingen av detta område, US$27 miljoner i serie A-finansiering.
tRNA-tekniken är också värd att se fram emot.Den tRNA-baserade behandlingen kan "ignorera" fel stoppkodon när cellen gör proteinet, så att det normala fullängdsproteinet produceras.Eftersom det finns mycket färre typer av stoppkodon än associerade sjukdomar, har tRNA-terapi potential att utveckla en enda terapi som kan behandla många sjukdomar.I år har hC Bioscience, som fokuserar på tRNA-terapi, samlat in totalt 40 miljoner USD i serie A-finansiering.

Epilogen

Som en framväxande behandlingsmodell har RNA-terapi uppnått en snabb utveckling de senaste åren och många terapier har godkänts.Från den senaste utvecklingen i branschen kan man se att banbrytande RNA-terapier utökar utbudet av sjukdomar som sådana terapier kan behandla, övervinner olika flaskhalsar i riktad leverans och utvecklar nya RNA-molekyler för att övervinna begränsningarna hos befintliga terapier när det gäller effektivitet och hållbarhet.flera utmaningar.I denna nya era av RNA-terapi kan dessa banbrytande företag komma att bli branschens fokus under de närmaste åren.

Relaterade produkter:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/