Med den ständiga utvecklingen av molekylärbiologisk teknologi har sambandet mellan genmutationer och defekter och sjukdomar fått en allt mer djupgående förståelse.Nukleinsyror har väckt stor uppmärksamhet på grund av deras stora potential för tillämpning vid diagnos och behandling av sjukdomar.Nukleinsyraläkemedel avser artificiellt syntetiserade DNA- eller RNA-fragment med sjukdomsbehandlingsfunktioner.Sådana läkemedel kan direkt verka på sjukdomsalstrande målgener eller sjukdomsalstrande mål-mRNA, och spela en roll vid behandling av sjukdomar på gennivå.Jämfört med traditionella småmolekylära läkemedel och antikroppsläkemedel kan nukleinsyraläkemedel reglera uttrycket av sjukdomsalstrande gener från roten och har egenskaperna att "behandla symptomen och bota grundorsaken".Nukleinsyraläkemedel har också uppenbara fördelar såsom hög effektivitet, låg toxicitet och hög specificitet.Sedan det första nukleinsyraläkemedlet fomivirsennatrium lanserades 1998 har många nukleinsyraläkemedel godkänts för klinisk behandling.

De nukleinsyraläkemedel som för närvarande finns på marknaden globalt inkluderar huvudsakligen antisens-nukleinsyra (ASO), små störande RNA (siRNA) och nukleinsyraaptamerer.Förutom nukleinsyraaptamerer (som kan överstiga 30 nukleotider), är nukleinsyraläkemedel vanligtvis oligonukleotider som består av 12 till 30 nukleotider, även kända som oligonukleotidläkemedel.Dessutom har miRNA, ribozymer och deoxiribozymer också visat stort utvecklingsvärde vid behandling av olika sjukdomar.Nukleinsyraläkemedel har blivit ett av de mest lovande områdena inom forskning och utveckling av biomedicin idag.

Exempel på godkända nukleinsyraläkemedel

Antisens nukleinsyra

Antisense-teknologi är en ny läkemedelsutvecklingsteknologi baserad på principen om Watson-Crick-baskomplementering, med användning av specifika komplementära DNA- eller RNA-fragment som artificiellt syntetiserats eller syntetiserats av organismen för att specifikt reglera uttrycket av målgener.Antisens-nukleinsyran har en bassekvens som är komplementär till mål-RNA:t och kan specifikt binda till det.Antisens-nukleinsyror inkluderar i allmänhet antisens-DNA, antisens-RNA och ribozymer.Bland dem, på grund av egenskaperna hos hög stabilitet och låg kostnad för antisens-DNA, intar antisens-DNA en dominerande ställning i den nuvarande forskningen och tillämpningen av antisens-nukleinsyraläkemedel.

Fomivirsen natrium (varunamn Vitravene) utvecklades av Ionis Novartis.I augusti 1998 godkände FDA det för behandling av cytomegalovirusretinit hos patienter med nedsatt immunförsvar (främst AIDS-patienter), vilket blev det första nukleinsyraläkemedlet som marknadsförs.Fomivirsen hämmar partiellt proteinuttryck av CMV genom att binda till specifikt mRNA (IE2), och därigenom reglera uttrycket av virala gener för att uppnå terapeutiska effekter.På grund av uppkomsten av högeffektiv antiretroviral terapi, som kraftigt har minskat antalet patienter, annullerade Novartis 2002 och 2006 marknadsgodkännandet för Fomivirsen-läkemedel i Europa respektive USA, och produkten har stängts av från marknaden.

Mipomersen natrium (varunamn Kynamro) är ett ASO-läkemedel utvecklat av det franska företaget Genzyme.I januari 2013 godkände FDA det för behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi.Mipomersen hämmar uttrycket av ApoB-100-protein (apolipoprotein) genom att binda till ApoB-100mRNA, vilket avsevärt minskar humant lågdensitetslipoproteinkolesterol, lågdensitetslipoprotein och andra indikatorer, men på grund av biverkningar såsom levertoxicitet, avslog EMA försäljningsansökan för läkemedelslicensen den 13 december samma dag, samma dag12.

I september 2016 godkändes Eteplirsen (varunamn Exon 51) utvecklad av Sarepta för behandling av Duchennes muskeldystrofi (DMD) av FDA.DMD-patienter kan normalt inte uttrycka funktionellt anti-atrofiskt protein på grund av mutationer i DMD-genen i kroppen.Eteplirsen binder specifikt till exon 51 av pre-messenger RNA (Pre-mRNA) av proteinet, tar bort exon 51 och återställer några nedströms gener. Det normala uttrycket av, transkription och translation för att erhålla en del av dystrofin, för att uppnå den terapeutiska effekten.

Nusinersen är ett ASO-läkemedel utvecklat av Spinraza för behandling av spinal muskelatrofi och godkändes av FDA den 23 december 2016. 2018 godkändes Inotesen utvecklat av Tegsedi för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos hos vuxna av FDA.2019 godkändes Golodirsen, utvecklad av Sarepta för behandling av Duchennes muskeldystrofi, av FDA.Den har samma verkningsmekanism som Eteplirsen, och dess verkningsställe blir exon 53. Samma år godkändes Volanesorsen, gemensamt utvecklad av Ionisand Akcea för behandling av familjär hyperkylomikronemi, av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA).Volanesorsen reglerar triglyceridmetabolismen genom att hämma produktionen av apolipoprotein C-Ⅲ, men det har också bieffekten att sänka blodplättsnivåerna.

Defibrotide är en oligonukleotidblandning med plasminegenskaper som utvecklats av Jazz.Den innehåller 90 % DNA enkelsträngat DNA och 10 % dubbelsträngat DNA.Det godkändes av EMA 2013 och godkändes därefter av FDA för behandling av svåra levervener.Ocklusiv sjukdom.Defibrotid kan öka aktiviteten av plasmin, öka plasminogenaktivatorn, främja uppregleringen av trombomodulin och minska uttrycket av von Willebrand-faktor och plasminogenaktivatorhämmare för att uppnå terapeutiska effekter

siRNA     

siRNA är ett litet fragment av RNA med en specifik längd och sekvens som produceras genom skärning av mål-RNA:t.Dessa siRNA kan specifikt inducera nedbrytningen av mål-mRNA och uppnå genljudande effekter.Jämfört med kemiska småmolekylära läkemedel har siRNA-läkemedels genljudande effekt hög specificitet och effektivitet.

Den 11 augusti 2018 godkändes det första siRNA-läkemedlet patisiran (varunamn Onpattro) av FDA och lanserades officiellt.Detta är en av de viktigaste milstolparna i utvecklingshistorien för RNA-interferensteknologi.Patisiran utvecklades gemensamt av Alnylam och Genzyme, ett dotterbolag till Sanofi.Det är ett siRNA-läkemedel för behandling av ärftlig tyroxinmedierad amyloidos.2019 godkändes givosiran (varunamn Givlaari) av FDA som det andra siRNA-läkemedlet för behandling av akut leverporfyri hos vuxna.År 2020 utvecklade Alnylam ett primärt typ I-läkemedel för behandling av barn och vuxna.Lumasiran med hög oxaluri godkändes av FDA.I december 2020 godkändes Inclisiran, som utvecklats gemensamt av Novartis och Alnylam för behandling av hyperkolesterolemi hos vuxna eller blandad dyslipidemi, av EMA.

Aptamer

Nukleinsyraaptamerer är oligonukleotider som kan binda till en mängd olika målmolekyler såsom små organiska molekyler, DNA, RNA, polypeptider eller proteiner med hög affinitet och specificitet.Jämfört med antikroppar har nukleinsyraaptamerer egenskaperna för enkel syntes, lägre kostnad och ett brett utbud av mål, och har en bredare potential för läkemedelstillämpning vid sjukdomsdiagnostik, behandling och förebyggande.

Pegaptanib är det första nukleinsyraaptamerläkemedlet utvecklat av Valeant för behandling av våt åldersrelaterad makuladegeneration och godkändes av FDA 2004. Därefter godkändes det av EMA och PMDA i januari 2006 och juli 2008 och gick ut på marknaden.Pegaptanib hämmar angiogenes genom kombinationen av rumslig struktur och vaskulär endotelial tillväxtfaktor för att uppnå terapeutiska effekter.Sedan dess har det mött konkurrens från liknande läkemedel Lucentis, och dess marknadsandel har sjunkit mycket.

Nukleinsyraläkemedel har blivit en hot spot på marknaden för kliniska läkemedel och nya läkemedel på grund av deras anmärkningsvärda botande effekt och korta utvecklingscykel.Som ett framväxande läkemedel står det inför utmaningar samtidigt som det står inför möjligheter.På grund av dess exogena egenskaper har specificiteten, stabiliteten och effektiva leveransen av nukleinsyror blivit huvudkriteriet för att bedöma om oligonukleotider kan bli mycket effektiva nukleinsyraläkemedel.Effekter utanför målet har alltid varit en nyckelpunkt för nukleinsyraläkemedel som inte kan ignoreras.Nukleinsyraläkemedel kan dock påverka uttrycket av sjukdomsframkallande gener från roten och kan uppnå sekvensspecificitet på singelbasnivå, vilket har egenskaperna att "behandla grundorsaken och behandla symptomen".Med tanke på variationen hos fler och fler sjukdomar kan endast genetisk behandling uppnå bestående resultat.Med den ständiga förbättringen, perfektionen och utvecklingen av relaterade teknologier, kommer nukleinsyraläkemedel representerade av antisens-nukleinsyror, siRNA och nukleinsyraaptamerer säkert att starta en ny våg inom sjukdomsbehandling och läkemedelsindustrin.

Rreferenser:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Marknadsanalys av nukleinsyraläkemedel i mitt land och motåtgärder[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Forskningsframsteg inom farmakologi av marknadsförda nukleinsyraläkemedel[J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analys av effektiviteten och forskningsframstegen för marknadsförda nukleinsyraläkemedel[J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.

Om författaren: Sha Luo, en forsknings- och utvecklingsarbetare inom kinesisk medicin, arbetar för närvarande för ett stort inhemskt läkemedelsforsknings- och utvecklingsföretag och är engagerad i forskning och utveckling av nya kinesiska läkemedel.

Relaterade produkter:

Cell Direct RT-qPCR-kit