Vid Vaccin- och hälsokonferensen krävde experter att "alla borde vara uppmärksamma på mRNA-vacciner, som ger människor obegränsat tänkande."Så vad är egentligen ett mRNA-vaccin?Hur upptäcktes det och vad är dess tillämpningsvärde?Kan det motstå covid-19 som rasar runt om i världen?Har mitt land framgångsrikt utvecklat ett mRNA-vaccin?Idag, låt oss lära oss om det förflutna och nuet av mRNA-vacciner.

01
Vad är mRNA i mRNA-vacciner?

mRNA (Messenger RNA), det vill säga budbärar-RNA, är en typ av enkelsträngat RNA som transkriberas från en DNA-sträng som en mall och bär genetisk information som kan styra proteinsyntesen.I lekmannatermer replikerar mRNA den genetiska informationen från en sträng av dubbelsträngat DNA i kärnan och lämnar sedan kärnan för att producera proteiner i cytoplasman.I cytoplasman rör sig ribosomer längs mRNA:t, läser dess bassekvens och översätter det till dess motsvarande aminosyra, vilket slutligen bildar ett protein (Figur 1).

Figur 1 mRNA arbetsprocess

02
Vad är ett mRNA-vaccin och vad gör det unikt?

mRNA-vacciner introducerar mRNA som kodar för sjukdomsspecifika antigener i kroppen och använder värdcellens proteinsyntesmekanism för att generera antigener, vilket utlöser ett immunsvar.Vanligtvis kan mRNA-sekvenser av specifika antigener konstrueras enligt olika sjukdomar, förpackas och transporteras in i celler av nya lipid-nanobärarpartiklar, och sedan används mRNA-sekvenserna från mänskliga ribosomer för att översätta mRNA-sekvenserna för att producera sjukdomsantigenproteiner, som känns igen av det autoimmuna systemet efter utsöndring för att generera en roll som immunsvar mot 2 (Figur).

Figur 2. In vivo-effekt av mRNA-vaccin

Så vad är unikt med denna typ av mRNA-vaccin jämfört med traditionella vacciner?mRNA-vacciner är de mest banbrytande tredje generationens vacciner, och ytterligare forskning behövs för att förbättra deras stabilitet, reglera deras immunogenicitet och utveckla nya leveransteknologier.

Den första generationen av traditionella vacciner inkluderar främst inaktiverade vacciner och levande försvagade vacciner, som är de mest använda.Inaktiverade vacciner hänvisar till att först odla virus eller bakterier och sedan inaktivera dem med värme eller kemikalier (vanligtvis formalin);levande försvagade vacciner hänvisar till patogener som muterar och försvagar deras toxicitet efter olika behandlingar.men behåller fortfarande sin immunogenicitet.Inokulering av det i kroppen kommer inte att orsaka uppkomsten av sjukdom, men patogenen kan växa och föröka sig i kroppen, utlösa kroppens immunsvar och spela en roll för att erhålla långsiktigt eller livslångt skydd.

Den andra generationen av nya vacciner inkluderar subenhetsvacciner och rekombinanta proteinvacciner.Subenhetsvaccin är ett vaccin underenhetsvaccin tillverkat av de huvudsakliga skyddande immunogena komponenterna av patogena bakterier, det vill säga genom kemisk nedbrytning eller kontrollerad proteolys extraheras och sållas bort den speciella proteinstrukturen hos bakterier och virus.Vacciner gjorda av immunologiskt aktiva fragment;rekombinanta proteinvacciner är antigenrekombinanta proteiner som produceras i olika cellexpressionssystem.

Den tredje generationen av banbrytande vacciner inkluderar DNA-vacciner och mRNA-vacciner.Det är att direkt införa det virala genfragmentet (DNA eller RNA) som kodar för ett visst antigent protein i djurens somatiska celler (vaccininjektion i människokroppen) och producera det antigena proteinet genom värdcellens proteinsyntessystem, vilket inducerar värden att producera immunitet mot det antigena proteinsvaret för att uppnå syftet att förebygga och behandla sjukdomar.Skillnaden mellan de två är att DNA först transkriberas till mRNA och sedan syntetiseras protein, medan mRNA syntetiseras direkt.

03
Upptäcktshistoriken och tillämpningsvärdet för mRNA-vaccin

När det gäller mRNA-vacciner måste vi nämna en enastående kvinnlig vetenskapsman, Kati Kariko, som har lagt en solid vetenskaplig forskningsgrund för framkomsten av mRNA-vacciner.Hon var full av forskningsintresse för mRNA medan hon studerade.Under sin drygt 40-åriga vetenskapliga forskarkarriär drabbades hon av upprepade motgångar, sökte inte vetenskapliga forskningsmedel och hade ingen stabil vetenskaplig forskarställning, men hon har alltid insisterat på mRNA-forskning.

Kati Karito

Det finns tre viktiga noder i tillkomsten av mRNA-vacciner.

I första steget lyckades hon producera den önskade mRNA-molekylen genom cellodling, men hon stötte på ett problem med att få mRNA:t att fungera i kroppen: efter att ha injicerat mRNA:t i musen skulle det sväljas av musens immunförsvar.Sedan träffade hon Weissman.De använde en molekyl i tRNA som kallas pseudouridin för att få mRNA att undvika immunsvaret.][2].
I det andra steget, runt 2000, studerade prof. Pieter Cullis lipidnanoteknologiska LNP:er för in vivo-leverans av siRNA för genljudande tillämpningar [3][4].Weissman-organisationen Kariko et al.fann att LNP är en lämplig bärare av mRNA in vivo och kan bli ett värdefullt verktyg för att leverera mRNA som kodar för terapeutiska proteiner, och därefter verifierat i förebyggandet av Zika-virus, HIV och tumörer [5] ][6][7][8].

I det tredje steget, 2010 och 2013, erhöll Moderna och BioNTech successivt patentlicenser relaterade till mRNA-syntes från University of Pennsylvania för vidareutveckling.Katalin blev också senior vice president för BioNTech 2013 för att vidareutveckla mRNA-vacciner.

Idag kan mRNA-vacciner användas vid infektionssjukdomar, tumörer och astma.I fallet med covid-19 som rasar runt om i världen kan mRNA-vaccin spela en roll som avantgarde.

04
Tillämpningsmöjligheterna för mRNA-vaccin i COVID-19

Med den globala epidemin av covid-19 arbetar länder hårt för att utveckla ett vaccin för att stävja epidemin.Som en ny typ av vaccin har mRNA-vaccin spelat en ledande roll i tillkomsten av den nya kronepidemin.Många topptidskrifter har rapporterat rollen av mRNA i SARS-CoV-2 nya coronavirus (Figur 3).

Figur 3 Rapport om mRNA-vacciner för att förhindra nytt coronavirus (från NCBI)

Först och främst har många forskare rapporterat forskning om mRNA-vaccin (SARS-CoV-2 mRNA) mot det nya coronaviruset hos möss.Till exempel: lipid-nanopartikel-inkapslat-nukleosid-modifierat mRNA (mRNA-LNP)-vaccin, en endosinjektion inducerar starka typ 1 CD4+ T- och CD8+ T-cellsvar, långlivade plasma- och minnes-B-cellsvar och robust och ihållande neutraliserande antikroppssvar.Detta indikerar att mRNA-LNP-vaccin är en lovande kandidat mot COVID-19[9][10].

För det andra jämförde vissa forskare effekterna av SARS-CoV-2-mRNA och traditionella vacciner.Jämfört med rekombinanta proteinvacciner: mRNA-vacciner är vida överlägsna proteinvacciner i fråga om germinal center-respons, Tfh-aktivering, neutraliserande antikroppsproduktion, specifika minnes-B-celler och långlivade plasmaceller [11].

Sedan, när SARS-CoV-2 mRNA-vaccinkandidater gick in i kliniska prövningar, väcktes farhågor om den korta varaktigheten av vaccinskyddet.Forskare har utvecklat en lipid-inkapslad form av ett nukleosid-modifierat mRNA-vaccin som kallas mRNA-RBD.En enda injektion kan generera starka neutraliserande antikroppar och cellulära svar och kan nästan helt skydda modellmöss infekterade med 2019-nCoV, med höga nivåer av neutraliserande antikroppar som bibehålls i minst 6,5 månader.Dessa data tyder på att en enda dos av mRNA-RBD ger långsiktigt skydd mot SARS-CoV-2-utmaning [12].
Det finns också forskare som arbetar med att utveckla nya säkra och effektiva vacciner mot covid-19, såsom BNT162b-vaccinet.Skyddade makaker från SARS-CoV-2, skyddade de nedre luftvägarna från viralt RNA, producerade mycket potenta antikroppar och visade inga tecken på sjukdomsförstärkning.Två kandidater är för närvarande under utvärdering i fas I-försök, och utvärdering i globala fas II/III-försök pågår också, och ansökan är precis runt hörnet [13].

05
Status för mRNA-vaccin i världen

För närvarande är BioNTech, Moderna och CureVac kända som världens tre främsta ledare för mRNA-terapi.Bland dem ligger BioNTech och Moderna i framkant av forskningen och utvecklingen av det nya kronvaccinet.Moderna har fokuserat på forskning och utveckling av mRNA-relaterade läkemedel och vacciner.Covid-19 fas III-provvaccinet mRNA-1273 är företagets snabbast växande projekt.BioNTech är också ett världsledande forsknings- och utvecklingsföretag för mRNA-läkemedel och vaccin, med totalt 19 mRNA-läkemedel/vacciner, varav 7 har gått in i det kliniska skedet.CureVac har fokuserat på forskning och utveckling av mRNA-läkemedel/vacciner, och är det första företaget i världen att etablera en GMP-kompatibel RNA-produktionslinje, med fokus på tumörer, infektionssjukdomar och sällsynta sjukdomar.

Relaterade produkter:RNas-hämmare
Nyckelord: miRNA-vaccin, RNA-isolering, RNA-extraktion, RNase-inhibitor

Referenser:1.K Karikó, Buckstein M, NiH, et al.Undertryckande av RNA-igenkänning av tollliknande receptorer: effekten av nukleosidmodifiering och RNA:s evolutionära ursprung[J].Immunity, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H, walesiska FA, et al.Inkorporering av pseudouridin i mRNA ger överlägsen icke-immunogen vektor med ökad translationskapacitet och biologisk stabilitet[J].Molecular Therapy, 2008.3.Chonn A, Cullis PR.Nya framsteg inom liposomteknologier och deras tillämpningar för systemisk genleverans[J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S, et al.Lipid nanopartikelteknologi för klinisk översättning av siRNA-terapi[J].Accounts of Chemical Research, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden, et al.Expressionskinetik av nukleosid-modifierat mRNA levererat i lipidnanopartiklar till möss på olika vägar [J].Journal of Controlled Release Official Journal of the Controlled Release Society, 2015.6.Zika-virusskydd genom en enda lågdos nukleosidmodifierad mRNA-vaccination[J].Nature, 2017, 543(7644):248-251,7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X, et al.Administrering av nukleosid-modifierat mRNA som kodar för brett neutraliserande antikropp skyddar humaniserade möss från HIV-1-utmaning[J].Nature Communications, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, BHr-Mahmud H, Celik L, et al.Eliminering av stora tumörer hos möss med mRNA-kodade bispecifika antikroppar [J].Naturmedicin, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ, et al.Ett termostabilt mRNA-vaccin mot COVID-19[J].Cell, 2020/10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA, et al.En enda immunisering med nukleosid-modifierade mRNA-vacciner framkallar starka cellulära och humorala immunsvar mot SARS-CoV-2 hos möss - ScienceDirect[J].2020/11Lederer K, Castao D, Atria DG, et al.SARS-CoV-2 mRNA-vacciner främjar potenta antigenspecifika könscentrumsvar associerade med generering av neutraliserande antikroppar[J].Immunity, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S, et al.Ett endos-mRNA-vaccin ger ett långsiktigt skydd för hACE2-transgena möss från SARS-CoV-2[J].Naturkommunikation.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C, et al.Immunogena BNT162b-vacciner skyddar rhesusmakaker från SARS-CoV-2[J].Naturen, 2021:1-10.